Enteropatia da olmesartan: pensiamoci per tempo
Un caso clinico pubblicato recentemente ci ricorda (per l'ennesima volta) che sospettare precocemente un effetto avverso può evitare lunghe trafile di accertamenti e complicanze gravi. [Lettura 7 min]
L’olmesartan, un inibitore selettivo del recettore dell’angiotensina II, è ampiamente prescritto per il controllo dell’ipertensione arteriosa.
Da più di 10 anni è nota l’associazione con una forma di enteropatia simile alla celiachia (sprue-like enteropathy), caratterizzata da diarrea cronica, perdita di peso e atrofia dei villi intestinali.
Se l’associazione con il farmaco non è riconosciuta tempestivamente, può causare una significativa compromissione dello stato nutrizionale e un peggioramento della qualità della vita.
Sul Drug and Therapeutics Bulletin (DTB) di febbraio 2025 è stato pubblicato un caso clinico emblematico.
Descrizione del caso clinico
Una paziente di circa 50 anni è stata inviata a consulenza specialistica a causa di una diarrea intermittente da un anno, associata a calo ponderale di 20 kg, astenia progressiva, difficoltà di concentrazione e deterioramento della capacità lavorativa a causa della sintomatologia. L’assenza di sintomi suggestivi di infezione o patologie infiammatorie intestinali orientava verso un disturbo da malassorbimento.
In anamnesi era presente un’ipertensione trattata con olmesartan da due anni, osteoporosi e una isterectomia con annessiectomia bilaterale per tumore a cellule germinali.
La familiarità per patologie gastrointestinali (fratello con rettocolite ulcerosa e figlio con cancro del colon) è stata considerata nel percorso diagnostico.
Iter diagnostico e valutazione clinica
I test di funzionalità tiroidea erano normali e gli anticorpi anti-transglutaminasi tissutale (ATTG) erano lievemente aumentati (5,9 U/mL). La calprotectina fecale risultava solo leggermente aumentata, riducendo la probabilità di una malattia infiammatoria intestinale.
L’endoscopia digestiva superiore ha mostrato atrofia dei villi duodenali, con biopsia compatibile con un grave danno della mucosa, senza un aumento dei linfociti intraepiteliali, che è invece tipica nella celiachia classica.
La dieta priva di glutine non ha modificato la sintomatologia. Nel frattempo la paziente viene vista da diversi gastroenterologi e solo dopo la remissione della sintomatologia, successiva alla sospensione dell’olmesartan a causa del rischio di insufficienza renale acuta, viene ipotizzata l’associazione con l’antipertensivo.
Patogenesi e meccanismo d’azione
Il meccanismo eziopatogenetico dell’enteropatia da olmesartan non è completamente chiarito.
Un’ipotesi è l’interferenza con l’omeostasi immunitaria intestinale attraverso gli effetti inibitori dei sartani sull’azione del TGF-ß (Transforming Growth Factor-ß). È possibile che i sartani possano causare l’apoptosi degli enterociti attraverso l’attivazione dei recettori dell’angiotensina II, espressi in particolare nel duodeno e nel digiuno.
È noto che l’olmesartan, rispetto ad altri sartani, ha una maggiore affinità per i recettori dell’angiotensina I, permettendo all’angiotensina circolante di legarsi ai recettori dell’angiotensina II, con apoptosi delle cellule intestinali. Questo spiegherebbe il rischio significativamente maggiore di enteropatia con l’olmesartan rispetto agli altri sartani.
Questo effetto avverso può svilupparsi anche dopo anni di esposizione all’olmesartan e interessare prevalentemente l’intestino tenue, sebbene in alcuni casi siano state descritte forme con estensione alla mucosa colica.
Un gruppo di autori del San Camillo di Roma ha descritto il caso di un paziente anziano con insorgenza di diarrea grave entro 2 settimane dalla prima esposizione all'olmesartan. Il paziente si è ripreso dopo la sospensione dell'olmesartan.
Un anno dopo, l'olmesartan è stato assunto di nuovo e il paziente ha avuto una ricaduta con le stesse caratteristiche cliniche, endoscopiche e istologiche e si è nuovamente ripreso dopo la sospensione del farmaco.
Il caso clinico era diverso dalle altre segnalazioni di enteropatia da olmesartan. All'endoscopia erano presenti noduli ileali, mentre era normale il bulbo duodenale; gastroscopia e colonscopia non mostravano altre anomalie.
L'intervallo di tempo tra inizio dell'olmesartan e la comparsa di diarrea era inferiore a 2 settimane sia dopo la prima esposizione sia dopo il rechallenge, a differenza di molti altri casi clinici descritti in cui l'enteropatia compariva dopo mesi o anni di trattamento, rendendo ancora più difficile pensare al nesso causale.
Inoltre, è stato osservato un infiltrato di monociti ed eosinofili senza alcuna evidenza di appiattimento o atrofia dei villi.
Gli autori hanno ipotizzato che questo tipo di enteropatia precoce da olmesartan possa essere causata da meccanismi a breve durata d'azione, come l'ipersensibilità di tipo I.
L'apoptosi degli enterociti, la modulazione del TGF-ß o altri meccanismi sconosciuti ad azione prolungata, invece, potrebbero essere alla base del tipo ad insorgenza tardiva.
Non è chiaro se si tratti di due disturbi diversi o di manifestazioni diverse dello stesso disturbo indotto dall'olmesartan.
Terapia e prognosi
La sospensione dell’olmesartan è fondamentale. Il miglioramento clinico è osservabile in tempi variabili.
Nel caso descritto, la paziente ha recuperato 11 kg nei sette mesi successivi alla sospensione del farmaco, con progressiva normalizzazione dei parametri di laboratorio e remissione dei sintomi.
L’approccio terapeutico, nei casi che si protraggono nel tempo come quello descritto, comprende anche un supporto nutrizionale per correggere la malnutrizione, con particolare attenzione all’integrazione di micronutrienti essenziali come ferro, zinco e vitamine liposolubili.
Nei pazienti più compromessi, è consigliabile una valutazione gastroenterologica per monitorare il recupero funzionale della mucosa intestinale.
Alcuni studi hanno suggerito che il ripristino istologico della mucosa intestinale può richiedere mesi o addirittura anni. In alcuni soggetti si possono osservare danni permanenti dell’architettura intestinale.
Implicazioni per la pratica clinica
Pensare all’enteropatia da olmesartan nei pazienti con diarrea cronica e perdita di peso in trattamento con questo sartano, soprattutto in assenza di altre cause identificabili.
Interpretare con cautela la positività degli anticorpi anti-transglutaminasi, che non è patognomonica della celiachia ma può comparire anche in forme di enteropatia farmaco-indotta.
Ridurre accertamenti invasivi inutili, affidandosi a un’anamnesi farmacologica dettagliata per evitare ritardi diagnostici.
Monitorare l’evoluzione clinica dopo la sospensione dell’olmesartan per confermare la diagnosi e valutare la necessità di supporto nutrizionale o terapie sintomatiche.
L’enteropatia da olmesartan, è rara, ma è una diagnosi differenziale importante nella valutazione della diarrea cronica idiopatica.
La consapevolezza di questa condizione consente di migliorare la gestione del paziente e ridurre il ricorso ad accertamenti inutili e spesso invasivi.
La paziente descritta nell’articolo sul DTB è stata valutata nel Regno Unito ma viveva all’estero. L’olmesartan non è un farmaco comunemente prescritto in UK e questo può aver ritardato la diagnosi.
In Italia l’olmesartan sembra molto apprezzato dai cardiologi, che lo prescrivono a piene mani. Ciò potrebbe aumentare la frequenza dell’enteropatia da olmesartan nel nostro paese. È quindi ancora più importante che il medico di famiglia abbia presente la possibilità di questo effetto avverso potenzialmente grave.
Da parte mia, considero l’olmesartan come causa di diarrea prolungata fino a prova contraria e lo sospendo o lo sostituisco al minimo sospetto.
I redattori della rivista Prescrire si spingono oltre: data la presenza di alternative valide, e il rischio di esporre i pazienti in modo ingiustificato a una problematica potenzialmente grave, l’olmesartan è stato inserito da anni nella loro lista dei farmaci da non utilizzare.
Chronic diarrhoea, weight loss and a positive anti-tissue transglutaminase antibody: a case report of olmesartan-induced enteropathy.
Drug and Therapeutics Bulletin - Febbraio 2025
Enteropatia da olmesartan
Prescrivere - Novembre 2023
Olmesartan-induced enteropathy: More than one entity?
Eur J Intern Med. 2022 Nov;105:113