🔎 APPROFONDIMENTO: Tramadolo
È un oppioide particolare, con una doppia azione: sui recettori mu e sulla ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Sono numerose le interazioni e i possibili effetti avversi. [Lettura 8 min]
Il tramadolo è un analgesico oppioide sintetico ad azione centrale.
Come la codeina, è classificato tra gli oppioidi deboli: questa definizione, fuorviante, si basa sull’effetto analgesico crescente dei vari oppiodi.
Il tramadolo ha un’affinità per i recettori mu 6000 volte inferiore rispetto alla morfina. Effetti avversi e rischio di dipendenza, tuttavia, non sono meno intensi rispetto ad altri oppioidi.
Il tramadolo è indicato per il trattamento del dolore di intensità da media a grave, quando paracetamolo e/o FANS non sono sufficienti.
Ha un effetto simile alla morfina per il trattamento del dolore acuto, inferiore per quello cronico (Goodman and Gilman's).
La sua doppia azione analgesica è unica, in quanto agisce sia come agonista oppioide centrale sia come inibitore della ricaptazione di noradrenalina e serotonina nel SNC.
Esistono 2 enantiomeri del tramadolo con diversi meccanismi d'azione:
(+)-Tramadolo e il suo metabolita O-desmetil-tramadolo (M1) sono agonisti selettivi del recettore mu, modificando il rilascio di neurotrasmettitori nocicettivi. L'attività mu del tramadolo è circa 10 volte inferiore a quella della codeina, mentre il metabolita M1 ha un'affinità 300 volte maggiore per il recettore mu rispetto al tramadolo stesso.
(+)-Tramadolo, inoltre, inibisce la ricaptazione della serotonina e (-)-Tramadolo inibisce la ricaptazione della noradrenalina; questa inibizione aumenta l'azione delle vie discendenti inibitorie associate alla trasmissione del dolore nel SNC.
Il tramadolo subisce un importante metabolismo di primo passaggio nel fegato. Con i suoi metaboliti è eliminato per il 90% per via renale e per il 10% con le feci.
Dei 23 metaboliti identificati, l’O-desmetil-tramadolo (metabolita M1) è l'unico con proprietà analgesiche.
L’isoenzima CYP2D6 è quello deputato alla produzione del metabolita M1, che ha il maggior effetto analgesico.
L’isoenzima CYP3A4, inattiva il tramadolo a N-desmetiltramadolo e anche il metabolita M1. L’associazione del tramadolo con un inibitore del CYP3A4 può quindi causare un sovradosaggio.
I pazienti con deficit di CYP2D6 possono avere un beneficio ridotto dal tramadolo. Al contrario, i soggetti metabolizzatori ultra-rapidi possono essere più sensibili alle reazioni avverse, anche alle dosi comunemente prescritte.
La frequenza dei fenotipi di metabolizzatori ultra-rapidi varia tra le popolazioni: dall’1-2% nei nordeuropei, al 7% nelle persone di origine caucasica, fino a quasi il 30% nei soggetti di origine africana/etiope.
Il tramadolo esiste in formulazioni orali, rettali, a rilascio prolungato e in soluzione per somministrazione EV/IM. La dose massima raccomandata è 400 mg/d.
Dopo la somministrazione orale assorbimento e distribuzione sono rapidi. La biodisponibilità è del 70% circa e la concentrazione sierica massima si raggiunge in 2 ore. L'emivita è di 5-6 ore per il tramadolo e di circa 8 ore per il metabolita M1.
A causa del suo metabolismo epatico e della clearance renale, la compromissione di questi sistemi può richiedere aggiustamenti posologici.
Con un eGFR <30 ml/min è sconsigliato l’uso delle formulazioni a rilascio prolungato. Per le formulazioni a rilascio immediato è consigliato un aumento dell’intervallo posologico a non meno di 12 ore, con un dosaggio massimo non superiore a 200 mg/d (database Micromedex).
Il tramadolo è in grado di superare la barriera placentare e piccole quantità di tramadolo e del suo metabolita M1 sono state rilevate nel latte materno.
È un farmaco controindicato sotto i 12 anni di età. Nei soggetti con età ≥75 anni le concentrazioni sieriche sono maggiori e l'emivita di eliminazione è più lunga. In questa fascia di età è consigliabile non superare i 300 mg/d.
EFFETTI AVVERSI
Effetti avversi comuni agli oppioidi - I disturbi digestivi più frequenti sono nausea, vomito e stipsi fino all’occlusione intestinale. Gli oppioidi possono causare anche spasmo dello sfintere di Oddi e coliche biliari.
I disturbi neuropsicologici frequenti comprendono sonnolenza, vertigini, confusione, parestesie, contrazioni muscolari involontarie, convulsioni, disturbi della coordinazione, incubi, disturbi dell'umore, allucinazioni.
Una overdose, come per tutti gli oppioidi, causa depressione dei centri respiratori fino all'arresto respiratorio.
Possono comparire orticaria e prurito legati a un effetto istamino-liberatore, con un meccanismo non immunoallergico.
Altri effetti avversi sono:
iperalgesia paradossa;
disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria);
miosi;
ipersudorazione,
ipotermia;
aumento della pressione intracranica; disturbi cardiovascolari: bradicardia, tachicardia, palpitazioni, ipotensione arteriosa legata alla vasodilatazione, ipertensione arteriosa.
Le reazioni allergiche sono rare.
A lungo termine, gli oppioidi possono causare ipogonadismo, calo della libido e disfunzione erettile, e insufficienza surrenalica.
Effetti avversi specifici del tramadolo - È un principio attivo associato a un rischio particolarmente elevato di convulsioni, soprattutto in pazienti che assumono altri farmaci che abbassano la soglia convulsivante. Non va quindi prescritto a pazienti con epilessia (la scheda tecnica controindica l’uso nell’epilessia non adeguatamente controllata) o predisposti alle convulsioni.
Il tramadolo può causare iponatriemia e, con un meccanismo non noto, ipoglicemia (attenzione nei soggetti in terapia ipoglicemizzante).
Il tramadolo prolunga moderatamente l'intervallo QT, con aumento del rischio di aritmie ventricolari, soprattutto in associazione ad altri farmaci che prolungano il QT (➡Farmaci che allungano l’intervallo QT).
I suoi effetti noradrenergici comprendono tachicardia e ipertensione.
Il tramadolo può causare una sindrome serotoninergica sia assunto da solo, sia in caso di aumento della dose, e più spesso se assunto con un altro farmaco serotoninergico.
La sindrome serotoninergica si presenta con:
alterazione dello stato mentale (agitazione, ansia, disorientamento, irrequietezza ed eccitazione;
anomalie neuromuscolari (tremori, clonie, iperreflessia, rigidità muscolare, segno di Babinski bilaterale);
iperattività autonomica (ipertensione, tachicardia, tachipnea, ipertermia, vomito, diarrea, aritmie e brividi).
INTERAZIONI
Considerando il metabolismo descritto sopra, le principali interazioni si verificano con:
Inibitori del CYP2D6: antidepressivi SSRI, duloxetina, metoclopramide, terbinafina, bupropione e aloperidolo.
Inibitori del CYP3A4: antimicotici azolici, macrolidi (con l'eccezione dell'azitromicina), verapamil, diltiazem, ciprofloxacina, ciclosporina, ranolazina, antiretrovirali, succo di pompelmo, iperico.
Il rischio di sindrome serotoninergica aumenta in associazione a:
SSRI, SNRI, inibitori delle monoamino-ossidasi,
antidepressivi triciclici (nortriptilina, amitriptilina, imipramina),
triptani (rizatriptan, zolmitriptan, ecc.)
mirtazapina,
litio,
ondansetron, granisetron
tapentadolo.
È rischiosa l’associazione di tramadolo e altri depressori del SNC:
benzodiazepine,
barbiturici,
metadone, fentanyl, buprenorfina e altri oppioidi,
antistaminici (cetirizina, difenidramina),
gabaergici (gabapentin e pregabalin),
antipsicotici (clorpromazina, proclorperazina, clozapina, olanzapina).
In associazione al warfarin può aumentare il valore dell'INR: il meccanismo dell’interazione non è chiaro ed è possibile che interessi solo alcuni sottogruppi di pazienti. La prescrizione di tramadolo a pazienti in terapia con warfarin richiede un monitoraggio attento, soprattutto nella prima settimana.
In pratica - Il tramadolo è in commercio in Italia dal 2001. Presentato come un analgesico maneggevole, oppioide debole che non causa dipendenza, negli ultimi vent’anni ha dimostrato di avere gli effetti avversi degli altri oppioidi, associati a effetti avversi e interazioni particolari in rapporto al suo meccanismo di azione.
Dal novembre 2022 il tramadolo è stato inserito negli elenchi delle sostanze stupefacenti e psicotrope.
Il farmaco è stato inserito in Tabella I: è richiesta l’indicazione della posologia e del numero di telefono del medico sulla ricetta; è possibile prescrivere la quantità necessaria fino a 30 giorni di terapia. Può essere emessa una ricetta dematerializzata con esenzione “terapia del dolore” altrimenti, per le formulazioni parenterali, va usato il ricettario ministeriale a ricalco.
Tramadol - the highs and the lows
Prescriber Update - 2014;5(4): 49-51
Tramadol : augmentation de la mortalité ?
La revue Prescrire 2020 mar;40(437):189-191
Tramadol, Pharmacology, Side Effects, and Serotonin Syndrome: A Review.
Pain Physician. 2015 Jul-Aug;18(4):395-400
Tramadol
Goodman and Gilman's - The Pharmacological Basis of Therapeutics
McGraw Hill, 14a edizione, 2023; pp. 462
Drug Interactions Flockhart Table
Farmacologia clinica - Indiana University
Un utile schema su substrati e inibitori dei diversi isoenzimi del citocromo P450
Gilberto Lacchia - Pubblicato 04/10/2021 - Aggiornato 22/07/2023