Farmaci che allungano l’intervallo QT
Il gran numero di farmaci che allungano l’intervallo QT rende necessaria attenzione nei soggetti più a rischio o quando si associano farmaci con potenziali interazioni pericolose. [Lettura 8 min]
La sindrome del QT lungo è una condizione congenita o acquisita. È associata a un aumento del rischio di morte improvvisa per aritmie ventricolari.
L’aritmia caratteristica nella sindrome del QT lungo è la torsione di punta (TdP), una tachicardia ventricolare polimorfa, spesso autolimitantesi ma che può recidivare e progredire a fibrillazione ventricolare e morte improvvisa.
L'intervallo QT varia da persona a persona e con la frequenza cardiaca. Sull’ECG sono indicati i valori di QT e QTc, cioè corretto per la frequenza cardiaca. Nella pratica clinica il rischio viene definito dal QTc.
Sono considerati ad alto rischio di TdP e morte improvvisa soggetti il cui intervallo QTc è superiore a 500 msec, o >60 msec rispetto a un ECG precedente.
La sindrome del QT lungo è di solito asintomatica. Tipo e intensità dei possibili sintomi dipendono dal ritmo e dalla durata della TdP: palpitazioni, vertigini, sincope, a volte convulsioni generalizzate scambiate per crisi epilettiche.
Il rischio di sindrome del QT lungo, e la gravità o l'aggravamento di eventuali disturbi correlati, è maggiore nelle donne, negli anziani e in caso di disturbi elettrolitici (soprattutto ipokaliemia), bradicardia, insufficienza cardiaca e pregresso infarto miocardico (v. Tabella).
Molti farmaci aumentano direttamente l'intervallo QT influenzando l’attività di membrana delle cellule cardiache.
Con i farmaci che allungano il QT, il rischio di aritmie è di solito dose-dipendente, e aumenta con l’incremento troppo rapido della dose, o con concentrazioni elevate di farmaco, soprattutto se infuso troppo rapidamente.
Il prolungamento dell'intervallo QT spesso regredisce riducendo la dose ed è spesso reversibile alla sospensione del farmaco. In alcuni casi, è preferibile sospendere il farmaco diminuendo gradualmente la dose.
Il rischio di aritmie ventricolari aumenta nei casi in cui:
si associano farmaci che allungano il QT (gli effetti sull'intervallo QT si sommano);
un farmaco che allunga il QT è associato a uno che rallenta il suo metabolismo (con conseguente accumulo del farmaco che allunga il QT);
un farmaco che allunga il QT è associato a uno che causa disturbi elettrolitici (p.es. ipokaliemia causata da un diuretico);
l'assunzione di un farmaco che allunga il QT è associata a consumo di pompelmo (succo o frutto intero), che da un lato rallenta il metabolismo di diversi farmaci che prolungano l'intervallo QT, dall'altro ha un’azione diretta sul cuore.
I farmaci che prolungano il QT sono circa 300. Qui sotto ne sono elencati solo alcuni usati più spesso in medicina generale, raggruppati per classi.
Antiaritmici e farmaci cardiologici: il sotalolo induce TdP nel 2-4% dei pazienti. La ivrabradina, tra gli effetti avversi ha allungamento del QT, TdP, bradicardie gravi e fibrillazioni ventricolari. Anche per la ranolazina esistono segnalazioni di TdP.
Neurolettici: sia di prima sia di seconda generazione (cosiddetti atipici). In uno studio olandese su un grande database di pazienti di medicina generale, quelli trattati con neurolettici per psicosi avevano il più alto rischio di morte improvvisa (OR = 5,0). L’associazione di più neurolettici aumenta il rischio.
Sono stati segnalati casi di TdP con aloperidolo (soprattutto a dosi elevate) e cloropromazina. L'intervallo QT può essere aumentato dalla maggior parte degli antipsicotici di uso comune, come: clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina.
Antidepressivi: sia triciclici (amitriptilina, imipramina), sia SSRI (soprattutto citalopram ed escitalopram), sia SNRI come la venlafaxina o atipici come la mirtazapina o trazodone.
Antiepilettici: bradicardie, allungamenti del QT, palpitazioni e aumento del rischio di FA possono essere provocati da gabapentin e pregabalin.
Antibiotici: soprattutto macrolidi (azitromicina, claritromicina) e fluorochinolonici. La claritromicina è anche un forte inibitore del CYT3A4 e può aumentare il rischio di allungamento del QT se associata ad altri farmaci a rischio (p.es. ranolazina).
Il rischio di aritmie in chi assume fluorochinolonici è in media doppio rispetto ai soggetti non esposti: 4 volte maggiore con moxifloxacina, 1,9 con levofloxacina e 1,5 con ciprofloxacina.
Antiretrovirali: saquinavir, efavirenz, rilpivirina.
Antimicotici: i derivati azolici, come itraconazolo, fluconazolo o ketoconazolo aumentano il QT, mentre l'isavuconazolo lo accorcia.
Antistaminici anti-H1: terfenadina e astemizolo sono stati ritirati dal commercio negli anni ‘90 a causa di aritmie ventricolari gravi. Sono stati segnalati casi di TdP e morti improvvise con l’idrossizina (Atarax°). Conferiscono un maggior rischio anche ebastina, mizolastina, cetirizina, (des)loratadina e rupatadina.
Antiemetici: metoclopramide e, soprattutto, domperidone, neurolettici utilizzati come antiemetici. Gli antagonisti dei recettori 5HT3, come l’ondansetron, richiedono precauzioni soprattutto in chi è sottoposto a chemioterapia cardiotossica.
Oppioidi: soprattutto ad alte dosi, come il metadone a dosi >100 mg/d o la loperamide in caso di abuso.
Antiandrogeni: espongono tutti ad allungamento del QT. Agonisti del GnRH (triptorelina), bicalutamide, progestinici contraccettivi (drospirenone), antistaminici anti-H2 con effetto antiandrogeno (famotidina).
Chemioterapici: molti inibitori della tirosina kinasi, come ribociclib. Alcuni chemioterapici provocano vomito con rischio di ipokaliemia.
In pratica - Nella pratica clinica viene suggerito un approccio sistematico per valutare e minimizzare il rischio di effetti avversi gravi.
Valutare il paziente: i fattori di rischio principali sono la sindrome del QT lungo congenita e precedenti episodi di TdP in anamnesi. In questi pazienti eventuali farmaci che prolungano il QT vanno evitati o, se indispensabili, è necessario un monitoraggio con ECG.
Viene consigliato un ECG basale che va ripetuto dopo che il farmaco è stato assunto per 5 emivite. Per esempio, per la claritromicina (emivita 4-8 ore) l'ECG di controllo può essere eseguito entro 1-2 giorni.
Nei pazienti con altri fattori di rischio (v. Tabella) è necessaria prudenza nella prescrizione di farmaci a rischio, soprattutto se i fattori di rischio sono multipli.
Valutare il farmaco: non tutti i farmaci che aumentano il QT sono associati alla TdP. L'amiodarone, per esempio, prolunga l'intervallo QT ma non è associato a TdP, probabilmente grazie alle sue proprietà antiaritmiche. Altri farmaci, come domperidone, citalopram/escitalopram, macrolidi, chinolonici e vari antipsicotici hanno una chiara associazione con la TdP e diversi casi pubblicati di morte improvvisa.
Prima della prescrizione di farmaci in soggetti a rischio è utile verificare se si tratta di una molecola che allunga il QT su database online, come CredibleMeds.org (disponibile app per iOS o Android)
Per farmaci che causano TdP, il rischio è spesso dose-dipendente. Per esempio, la dose comunemente prescritta per il domperidone è 10 mg 4 volte al giorno, e il rischio di TdP è maggiore con dosi >30 mg/d. Una cautela simile può valere per il citalopram a dosi >40 mg/d e l’escitalopram oltre i 10 mg/d.
Attenzione alle interazioni con farmaci che inibiscono il metabolismo di un farmaco che prolunga il QT: l'aumento delle concentrazioni può aumentare il rischio di TdP, anche se la dose del farmaco che prolunga il QT è bassa.
Da: Can Fam Physician. 2019 Apr; 65(4): 268–270
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UpToDate - This topic last updated: Nov 06, 2020.
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Gilberto Lacchia - Pubblicato 28/06/2021 - Aggiornato 28/06/2021