GLOSSARIO: Reporting Odds Ratio
È uno strumento statistico per il rilevamento di associazioni farmaco-evento avverso e l'identificazione precoce dei segnali di sicurezza in farmacovigilanza. ⏱️ Lettura 5 min
In farmacovigilanza si definisce "segnale"
qualsiasi informazione derivante da una o più fonti di evidenza che suggerisca una possibile associazione causale,
precedentemente non identificata o rappresentante un nuovo aspetto di un'associazione nota, tra un intervento farmacologico e un evento avverso,
che giustifichi ulteriori indagini o azioni di valutazione.
Il processo di farmacovigilanza comprende le fasi di individuazione, convalida e valutazione dei segnali identificati, per adottare le misure appropriate (modifica della scheda tecnica, comunicazione di un possibile rischio, sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio…).
Il Reporting Odds Ratio (ROR) è un indicatore statistico utilizzato per il rilevamento di segnali di sicurezza.
🔬Definizione e significato clinico
Il ROR è un indicatore di sproporzionalità che esprime in forma numerica se una specifica associazione farmaco-evento avverso viene segnalata nei database di farmacovigilanza con frequenza superiore a quella attesa (non basata su un’incidenza reale, ma sul confronto proporzionale con altre segnalazioni).
Il parametro confronta la probabilità di segnalazione di uno specifico evento avverso per un determinato farmaco rispetto alla probabilità di segnalazione dello stesso evento avverso per tutti gli altri farmaci presenti nel database.
📊Come si calcola il ROR
Il calcolo del ROR si basa su una tabella di contingenza 2×2.
Formula: ROR = (a/b)/(c/d) = (a×d)/(b×c)
Dove:
a: segnalazioni di un evento specifico per il farmaco X
b: segnalazioni di altri eventi per il farmaco X
c: segnalazioni dell’evento specifico per altri farmaci
d: segnalazioni di altri eventi per altri farmaci
📈Come si interpreta il risultato
Soglie di Significatività
ROR = 1: assenza di associazione statisticamente rilevante
ROR > 1: possibile segnale di sproporzionalità
ROR ≥ 2: generalmente considerato la soglia per un segnale clinicamente rilevante
ROR < 1: associazione negativa (potenziale effetto protettivo)
Criteri di validazione
Per essere considerato clinicamente significativo, un segnale dovrebbe soddisfare alcune condizioni:
ROR ≥ 2,0
Numero minimo di segnalazioni (generalmente ≥ 3 casi)
Intervallo di confidenza al 95% che non include il valore 1
Sensibilità adeguata per il rilevamento (≥ 80% per ROR di interesse clinico)
La soglia di sensibilità dell’80% per il ROR non è una regola ufficiale, ma un riferimento usato negli studi per capire quante segnalazioni servono per rilevare un segnale in modo affidabile: in altre parole, indica quanto è probabile accorgersi di un segnale reale se il numero di casi è sufficiente.
✅Vantaggi metodologici
Il ROR presenta diversi vantaggi rispetto ad altri indicatori di sproporzionalità.
Stima del rischio relativo: il ROR fornisce una stima robusta del rischio relativo, riducendo bias sistematici nell’interpretazione dei dati. Non rappresenta un rischio relativo come quello osservato in una popolazione, ma fornisce un indicatore di sproporzionalità analogo a un odds ratio.
Principi case-control: l’applicazione dei principi degli studi caso-controllo permette una selezione più rigorosa dei controlli, eliminando eventi potenzialmente correlati al farmaco studiato e migliorando la validità dell’analisi.
Robustezza statistica: il calcolo degli intervalli di confidenza risulta più stabile e affidabile. Ciò è particolarmente importante per piccoli numeri di segnalazioni.
⚠️Limiti
Dipendenza dai dati di segnalazione: la qualità del ROR dipende dalla completezza e accuratezza delle segnalazioni spontanee. La sottosegnalazione può introdurre bias significativi nell’interpretazione.
Numero atteso di casi e sensibilità: le analisi di simulazione dimostrano che:
Per rilevare un ROR = 2 con sensibilità dell’80% sono necessari ≥ 12 casi attesi
Per ROR = 4, sono sufficienti 2 casi attesi
Con meno di 1 caso atteso, il tasso di falsi positivi oscilla significativamente (0,01-0,1)
Oscillazioni nelle performance: per numeri piccoli di casi attesi, sensibilità e specificità mostrano oscillazioni che possono compromettere l’affidabilità dell’analisi. La definizione di soglie minime di segnalazione (tipicamente 3 casi) riduce queste oscillazioni.
Bias di notorietà o stimolo: la pubblicità di un rischio o la diffusione di allerte di sicurezza possono aumentare le segnalazioni di un evento per un farmaco, anche senza un vero aumento del rischio. Questo effetto può alterare i risultati del ROR e generare falsi segnali.
🏥Applicazioni cliniche
Il ROR viene sistematicamente calcolato nei principali database internazionali:
FAERS (FDA Adverse Event Reporting System)
EudraVigilance (European Medicines Agency)
VigiBase (Uppsala Monitoring Centre - WHO)
I segnali rilevati attraverso il ROR sono ipotesi statistiche che richiedono validazione clinica attraverso:
Analisi individuale dei casi
Valutazione della plausibilità biologica
Ricerca di letteratura scientifica
Eventuale conduzione di studi epidemiologici di conferma
Un ROR elevato non costituisce evidenza definitiva di causalità ma segnala la necessità di approfondimento clinico.
La valutazione deve sempre considerare:
Plausibilità biologica del meccanismo
Temporalità dell’associazione
Presenza di fattori confondenti
Coerenza con dati di letteratura
Soglie di attenzione
ROR 1,5-2,0: monitoraggio attento
ROR 2,0-4,0: valutazione approfondita
ROR > 4,0: considerazione di modifiche prescrittive
📋In sintesi
Il ROR è uno strumento utile per il rilevamento precoce di segnali di sicurezza farmacologica.
Richiede però un approccio interpretativo critico e metodologicamente rigoroso.
La sua corretta applicazione nella pratica clinica necessita della comprensione dei limiti statistici e dell’integrazione con il giudizio clinico per ottimizzare la gestione terapeutica e la sicurezza del paziente.
La sottosegnalazione costituisce un limite significativo per la sensibilità del sistema.
L'efficacia del ROR come strumento di rilevamento precoce dipende dalla qualità e completezza delle segnalazioni spontanee che alimentano i database di farmacovigilanza.
Ogni medico di medicina generale è un osservatore privilegiato nella identificazione di eventi avversi durante la pratica clinica quotidiana.
La segnalazione tempestiva e accurata di qualsiasi sospetta reazione avversa, anche se già nota o apparentemente banale, contribuisce in modo sostanziale al rafforzamento del sistema di farmacovigilanza nazionale ed europeo, e migliora la capacità di rilevamento di nuovi segnali di sicurezza a beneficio della salute pubblica.
Trillenberg P et al. - Sensitivity and specificity in signal detection with the reporting odds ratio and the information component.
Pharmacoepidemiology and Drug. 2023;32(8):910–7.
Rothman KJ et al. - The reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio.
Pharmacoepidemiology and Drug. 2004;13(8):519–23.
ROR: Reporting Odds Ratio
Evidex User Guide
Signal detection
ANSES - Agence nationale de sécurité sanitaire