GLOSSARIO: Intention-To-Treat
Dalla randomizzazione all'interpretazione: un approccio realistico per valutare l'efficacia di un intervento negli studi clinici, senza sovrastimarne l'efficacia. [Lettura 6 min]
Negli studi clinici randomizzati e controllati, che spesso coinvolgono migliaia di partecipanti e durano anni, è comune che alcuni pazienti non seguano rigorosamente il protocollo dello studio.
Questo fenomeno solleva una domanda cruciale: come vanno analizzati i dati quando i partecipanti deviano dal piano originale?
Di solito, le alternative possibili per i ricercatori sono:
Includere nell’analisi solo i partecipanti che hanno seguito rigorosamente il protocollo dello studio (analisi “per protocol”).
Considerare i partecipanti in base al trattamento che hanno effettivamente ricevuto, indipendentemente dal gruppo a cui erano stati assegnati inizialmente (analisi “as treated”).
Analizzare i dati dei partecipanti in base al gruppo a cui sono stati originariamente assegnati, (analisi “intention-to-treat”).
Durante uno studio clinico un certo numero di pazienti abbandona per vari motivi:
Percezione di inefficacia del trattamento
Effetti collaterali intollerabili
Difficoltà nel mantenere la compliance
Inconvenienti pratici
Fattori casuali
Spesso non si può sapere con certezza il motivo dell'abbandono.
L'analisi "intention-to-treat" (ITT) include tutti i pazienti randomizzati nei gruppi a cui sono stati assegnati in modo casuale, indipendentemente dalla loro adesione ai criteri di ingresso, indipendentemente dal trattamento che hanno effettivamente ricevuto e indipendentemente dal successivo ritiro dal trattamento o dalla deviazione dal protocollo.
L’ITT in altre parole, ignora la non conformità, le deviazioni dal protocollo, i ritiri e tutto ciò che accade dopo la randomizzazione, seguendo il criterio “once randomized, always analyzed”.
Questo approccio, sebbene possa sembrare controintuitivo, è considerato il gold standard per valutare l'efficacia di un nuovo trattamento, fornendo una stima più conservativa ma più realistica dei suoi effetti nella pratica clinica quotidiana
Gli studi randomizzati e controllati (RCT) sono gli studi clinici ideali per valutare l'efficacia e la sicurezza dei farmaci.
In un RCT, i soggetti arruolati vengono assegnati in modo casuale a uno dei trattamenti in studio dopo la valutazione dell'idoneità, ma prima della somministrazione dell'intervento.
La randomizzazione riduce i pregiudizi: scopo dell'RCT è quello di garantire che i gruppi differiscano solo in relazione agli interventi da confrontare.
In uno scenario ideale, ogni soggetto inserito in un RCT segue rigorosamente le istruzioni e completa il trattamento assegnato come descritto nel protocollo, contribuendo così a fornire dati completi e affidabili sotto tutti i punti di vista.
Purtroppo, come avviene nella vita reale, i soggetti non sempre seguono le istruzioni (non conformità); in alcuni studi, inoltre, un problema importante è l'abbandono di un certo numero di soggetti arruolati (mancanza di risultati).
Una soluzione a questi problemi è l’analisi ITT che riflette uno scenario clinico pratico, ammettendo la non conformità e le deviazioni del protocollo.
Escludendo dall’analisi finale i soggetti non conformi e gli abbandoni si potrebbero creare importanti differenze prognostiche tra i gruppi di trattamento. Tra l’altro, i soggetti potrebbero essere non conformi o abbandonare lo studio a causa di effetti del trattamento stesso.
L'analisi ITT mantiene l'equilibrio prognostico generato dall'assegnazione casuale del trattamento originale e fornisce una stima imparziale dell'effetto del trattamento.
I limiti di questo tipo di analisi sono:
Se un soggetto che in realtà non ha ricevuto alcun trattamento viene incluso come soggetto che ha ricevuto il trattamento, ciò non fornisce informazioni sull'efficacia del trattamento stesso.
È possibile produrre una certa eterogeneità se si mescolano nell’analisi finale i non aderenti, gli abbandoni e i soggetti aderenti.
I dati dell'endpoint sono molto diversi tra i soggetti non conformi, quelli che abbandonano e quelli conformi, con difficoltà interpretative se una grande percentuale di partecipanti passa a bracci di trattamento opposti.
Caratteristiche dell’analisi ITT
L'ITT riflette meglio la realtà clinica, considerando che nel mondo reale non tutti i pazienti aderiscono completamente al trattamento assegnato o possono cambiarlo nel corso dello studio.
L'ITT mantiene l'integrità della randomizzazione iniziale, evitando potenziali bias che potrebbero emergere escludendo i partecipanti che non hanno completato lo studio. La randomizzazione è fondamentale per creare gruppi comparabili all'inizio dello studio.
L'ITT può sottostimare l'efficacia reale di un trattamento, poiché include nell'analisi anche i pazienti che hanno interrotto la terapia o non hanno seguito correttamente il protocollo. In questo senso, evita le stime troppo ottimistiche sull'efficacia di un intervento derivanti dall'eliminazione dei non aderenti, accettando il fatto che la non conformità e le deviazioni dal protocollo sono probabili nella pratica clinica reale.
L’ITT permette di evitare alcuni tipi di bias: altri metodi di analisi potrebbero introdurre distorsioni favorendo involontariamente un gruppo rispetto all'altro.
Esempio
Immaginiamo uno studio disegnato per valutare se l'aggiunta di un intervento chirurgico alla terapia medica convenzionale (terapia medica + chirurgia = intervento) sia efficace per prevenire la morte (esito) in pazienti con malattie cardiovascolari.
Vengono arruolati 200 pazienti in un RCT, 100 dei quali sono randomizzati in ciascun braccio.
In questo esempio, il gruppo A riceve l'intervento (terapia medica + chirurgia) e il gruppo B è il controllo attivo (solo terapia medica).
Tutti gli esiti sono valutati dopo 12 mesi e tra randomizzazione e intervento chirurgico c'è un periodo di attesa di 6 settimane.
Nel gruppo A, 30 pazienti in totale sono morti (outcome primario) al follow-up di 12 mesi. Di questi 30 pazienti, 15 sono morti entro tre settimane dall'arruolamento e i restanti 15 tra 6 settimane e 12 mesi.
I pazienti del gruppo B hanno avuto un esito simile: 30 pazienti in totale sono morti al follow-up di 12 mesi. Di questi 30, 15 sono morti entro tre settimane dall'arruolamento e i restanti 15 sono morti tra sei settimane e 12 mesi.
Come si vede nella figura, analizzando i dati secondo l'analisi ITT il rischio relativo è 1, cioè i due interventi non differiscono, mentre utilizzando un’analisi per protocollo si ha un effetto apparente a favore della chirurgia.
Renato Luigi Rossi. Come leggere uno studio clinico.
Il Pensiero Scientifico Editore. 2021.
Newman TB, Kohn MA. Evidence-based diagnosis: an introduction to clinical epidemiology.
Second edition. Cambridge ; New York: Cambridge University Press; 2019.
Understanding the Intention-to-treat Principle in Randomized Controlled Trials.
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