GLOSSARIO: Farmacocinetica non lineare
Comprendere la relazione tra la dose di un farmaco e la sua concentrazione plasmatica è importante per l’utilizzo dei farmaci in terapia. [Lettura 5 min]
Nella maggior parte dei casi, la relazione tra dose e concentrazione plasmatica è lineare. Ciò significa che con il raddoppio della dose del farmaco raddoppia approssimativamente la sua concentrazione nel sangue.
In alcuni casi, questa relazione non è lineare, e aumentando la dose si verifica un aumento non proporzionale o più che proporzionale della concentrazione plasmatica del farmaco.
La farmacocinetica non lineare si verifica quando i processi che determinano assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione di un farmaco non sono proporzionali alla sua concentrazione.
Questo può essere causato da una serie di fattori, tra cui:
Saturazione dei siti di legame: molti farmaci si legano a proteine o ad altri trasportatori nel sangue o nei tessuti. Quando tutti i siti di legame sono saturi, un ulteriore aumento della dose di farmaco non porterà a un aumento proporzionale della concentrazione plasmatica libera (cioè, la frazione di farmaco non legata e quindi attiva).
Enzimi saturabili: alcuni farmaci vengono metabolizzati da enzimi che possono essere saturati a dosi elevate. Ciò significa che al di sopra di una certa dose, un aumento della dose di farmaco non porterà a un aumento proporzionale del metabolismo, mentre aumenterà la concentrazione plasmatica del farmaco.
Modifiche del pH: l'assorbimento di alcuni farmaci dall'intestino è influenzato dal pH. Ad esempio, i farmaci basici vengono assorbiti meglio in un ambiente acido, mentre i farmaci acidi vengono assorbiti meglio in un ambiente alcalino. Le variazioni del pH gastrico o intestinale possono influenzare l'assorbimento di questi farmaci in modo non lineare.
Quando i processi di eliminazione, come il metabolismo epatico o l'escrezione renale, diventano saturabili a concentrazioni elevate, la capacità dell’organismo di eliminare il farmaco non aumenta proporzionalmente: ciò porta a un aumento della concentrazione plasmatica.
Questo effetto è influenzato da 2 parametri in rapporto tra loro:
la clearance (volume di plasma da cui il farmaco viene completamente rimosso nell’unità di tempo) diminuisce con l'aumentare della concentrazione plasmatica del farmaco;
l'emivita, che è inversamente proporzionale alla clearance, tende ad aumentare in modo dose-dipendente.
A dosi più elevate, quindi, il farmaco rimane nell’organismo per periodi più lunghi, e aumenta il rischio di accumulo e tossicità.
Tra le conseguenze della farmacocinetica non lineare ci sono:
Variabilità della risposta: la concentrazione plasmatica di un farmaco può variare notevolmente tra i pazienti che assumono la stessa dose, a causa di differenze individuali nei fattori che influenzano la farmacocinetica. La diversa risposta al farmaco si traduce in una efficacia in alcuni pazienti e una tossicità eccessiva in altri.
Difficoltà nel dosaggio: può essere difficile stabilire la dose corretta di un farmaco con una farmacocinetica non lineare, poiché l'effetto di un aumento della dose può essere imprevedibile.
Rischio di tossicità: a dosi elevate, i farmaci con farmacocinetica non lineare possono presentare una maggiore tossicità, a causa dell'aumento improvviso della loro concentrazione plasmatica.
Esempi di farmacocinetica non lineare.
Aspirina
A basse dosi, l'aspirina agisce come un inibitore della ciclossigenasi (COX) -1, che è responsabile della produzione di prostaglandine infiammatorie.
A dosi più elevate, l'aspirina inibisce anche la COX-2, che è coinvolta nella protezione della mucosa gastrica e può causare effetti avversi gastrointestinali.
Carbamazepina
Usata come antiepilettico e nella nevralgia del trigemino, ha un metabolismo caratterizzato da un processo di autoinduzione enzimatica, che porta a una diminuzione progressiva dei livelli plasmatici nel tempo a parità di dose assunta.
Diuretici dell’ansa
I diuretici dell'ansa hanno una risposta “tutto o nulla”, il che significa che per un dato individuo esiste una dose soglia efficace, al di sotto della quale non si ha nessun effetto.
L'effetto diuretico è di tipo on/off, non c'è modo di aumentarlo o diminuirlo gradualmente. Aumentare la dose sopra la soglia prolunga la durata della diuresi ma non la intensifica.
La furosemide deve inoltre essere secreta dal tubulo e il suo effetto diminuisce con l’aumentare dell’insufficienza renale, richiedendo aumenti della dose.
Codeina e Tramadolo
L’efficacia terapeutica e il profilo di sicurezza dipendono in gran parte dalla sua metabolizzazione epatica, principalmente attraverso l'isoenzima CYP2D6.
Questo isoenzima è noto per il suo elevato polimorfismo genetico, con significativa variabilità interindividuale nella farmacocinetica della codeina.
Esistono metabolizzatori ultrarapidi che trasformano la codeina in morfina o il tamadolo a metabolita M1 a velocità molto elevata, aumentando il rischio di effetti avversi gravi. I metabolizzatori lenti, al contrario, producono quantità insufficienti di morfina con efficacia analgesica ridotta.
La gestione della situazioni in cui il farmaco utilizzato segue una farmacocinetica non lineare richiede un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica del farmaco o dei suoi effetti.
In alcuni casi, può essere necessario aggiustare la dose in base al peso corporeo o ad altri fattori individuali.
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
McGraw Hill, 14a edizione, 2023; pp. 36-37
Diuretici nel sovraccarico di volume
Gilberto Lacchia - Pubblicato 22/06/2024 Aggiornato 22/06/2024