GLOSSARIO: Endpoint surrogati e POEMs
Tra efficienza e incertezza: utilità e rischi degli endpoint surrogati nell'interpretazione dei risultati degli studi clinici e ciò che importa veramente (ai pazienti). [Lettura 8 min]
In uno studio clinico, un endpoint è un evento o esito specifico (outcome) che può essere misurato per stabilire se l'intervento studiato dà i risultati desiderati. Più in generale, è l'effetto particolare che misuriamo quando cambiamo qualcosa all'interno di una sperimentazione.
Gli endpoint sono fondamentali per valutare l'efficacia e la sicurezza di un trattamento, una procedura o un intervento medico.
Endpoint clinici primari: sono gli esiti più importanti e rilevanti per i pazienti, come la sopravvivenza, la qualità della vita, o la riduzione di eventi clinici significativi (p.es. infarto o ictus).
Endpoint clinici secondari: sono esiti aggiuntivi che forniscono informazioni supplementari sull'effetto dell’intervento.
Endpoint surrogati: sono misure indirette dell'effetto di un trattamento che si presumono in rapporto diretto con l'effetto clinico sulla base di evidenze epidemiologiche, fisiopatologiche o altre prove scientifiche.
Endpoint compositi: combinano più esiti in una singola misura, spesso utilizzati per aumentare la potenza statistica di uno studio.
La scelta dell'endpoint appropriato è cruciale per il disegno e l'interpretazione di uno studio clinico, con un impatto significativo sulla pratica clinica e sulle decisioni terapeutiche.
Gli endpoint surrogati sono indicatori considerati come predittori validi di un esito clinico reale: si tratta di parametri facilmente misurabili che aiutano a prevedere gli esiti finali di un trattamento o di una patologia.
Vengono utilizzati, essendo più facilmente misurabili e a costi inferiori, quando esiti clinicamente più importanti sono difficili da misurare o richiederebbero troppo tempo per manifestarsi.
Alcuni esempi comuni, utilizzati nella pratica clinica sono:
Colesterolemia come predittori del rischio di infarto miocardico
Pressione arteriosa come indicatore del rischio di eventi cerebrovascolari e come endpoint in studi su farmaci antipertensivi
Carica virale in studi su farmaci anti-HIV
Livelli di emoglobina A1c negli studi sugli antidiabetici
L’utilizzo degli endpoint surrogati ha numerosi vantaggi per chi conduce lo studio:
Riduzione dei tempi: valutazione più rapida dell'efficacia di un trattamento.
Ottimizzazione dei costi: riduzione di durata e costo degli studi clinici.
Campioni più piccoli: gli studi possono essere condotti con un numero inferiore di partecipanti.
In una revisione sistematica, 21 su 27 linee guida della FDA per l'approvazione di farmaci antinfettivi raccomandavano come endpoint primari quelli surrogati, come le variazioni sulle colture microbiche, piuttosto che esiti clinici, come la risoluzione dei sintomi o la sopravvivenza.
L’utilizzo esclusivo di endpoint surrogati espone a rischi importanti:
Conclusioni erronee
Difficoltà di una valutazione complessiva: i risultati possono essere difficilmente integrabili in una valutazione globale di rischi e benefici.
Predittività non garantita: anche endpoint surrogati apparentemente ben qualificati possono non essere sempre predittivi, come, per esempio, i valori di emoglobina A1c nel trattamento del diabete.
Un esempio paradigmatico dei rischi associati all'uso di endpoint surrogati è lo studio CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), pubblicato su JAMA nel 1993.
L’ipotesi alla base dello studio era che la soppressione delle aritmie ventricolari (endpoint surrogato) in pazienti post-infarto miocardico avrebbe ridotto la mortalità (endpoint clinico reale).
Anche se gli antiaritmici utilizzati (encainide, flecainide e moricizina) erano efficaci nel ridurre le aritmie, lo studio ha rivelato un aumento significativo della mortalità nel gruppo trattato rispetto al placebo.
È un esempio di come un endpoint surrogato, apparentemente logico e ben definito, possa non solo fallire nel predire un beneficio clinico, ma addirittura mascherare un danno sostanziale.
Il CAST ha sottolineato l'importanza cruciale di valutare endpoint clinici diretti, come la mortalità, piuttosto che basarsi esclusivamente su misure surrogate, oltre a indurre a un ripensamento fondamentale nell'approccio alla valutazione dei farmaci antiaritmici.
Nel 2010 l'Institute of Medicine (IOM) ha raccomandato l’utilizzo di endpoint surrogati solo se la loro capacità predittiva di esiti clinicamente importanti è documentata in modo definitivo.
In alcuni casi gli endpoint surrogati possono essere utili per avere risposte rapide preliminari su un esito finale, ma non dovrebbero sostituire completamente endpoint più solidi.
Al contrario, l'utilizzo crescente di endpoint surrogati negli ultimi anni e il fatto che enti regolatori come FDA ed EMA permettano di utilizzare endpoint surrogati per approvare nuovi farmaci, ha favorito conclusioni discutibili quando applicate alla pratica clinica quotidiana.
POEMs: una soluzione a beneficio dei nostri pazienti
Per superare le limitazioni degli endpoint surrogati, è fondamentale considerare outcome di una terapia o di un intervento che vanno a effettivo beneficio dei pazienti.
Il concetto di Patient-Oriented Evidence that Matters (POEMs) è stato introdotto nel 1994 da David Slawson e Allen Shaughnessy, due medici di famiglia americani, che hanno sentito la necessità di filtrare l’enorme quantità di letteratura medica per identificare le informazioni più rilevanti per la pratica clinica quotidiana.
Nel 1998, la rivista "Journal of Family Practice", e in seguito anche altre riviste, hanno iniziato a pubblicare regolarmente articoli di studi basati sui POEMs, contribuendo alla loro popolarità tra i medici di famiglia che ne riconoscevano il valore per la pratica clinica.
I POEMs rappresentano evidenze dirette che un intervento medico, in media, riduce i sintomi o la mortalità e migliora la qualità della vita.
I POEMs vengono selezionati secondo criteri rigorosi per garantire la loro rilevanza e affidabilità nella pratica clinica:
lo studio deve avere il potenziale di cambiare e migliorare la pratica clinica, utilizzando outcome orientati al paziente come mortalità, intensità o durata dei sintomi, e qualità della vita;
la ricerca deve essere metodologicamente valida, valutata da esperti indipendenti privi di conflitti di interesse con l'industria farmaceutica;
lo studio deve essere facilmente accessibile e le sue raccomandazioni cliniche rapidamente applicabili dai medici.
Per esempio, mentre uno studio che dimostra che un nuovo farmaco riduce del 15% la colesterolemia totale non è di per sé convincente, una dimostrazione che lo stesso farmaco riduce la mortalità cardiovascolare sarebbe un POEM, fornendo un'evidenza più rilevante per i pazienti.
Gerarchia degli endpoint
Quando i POEMs non sono disponibili, è utile seguire una gerarchia degli endpoint:
Livello 1 (POEMs): misure di efficacia clinica reale.
Esempi: mortalità o ricovero nello scompenso cardiaco; morte cardiovascolare, ictus, infarto miocardico sintomatico nella sindrome coronarica acuta; ictus o evento embolico sistemico nella fibrillazione atriale; dolore o perdita di funzionalità articolare nell'artrite reumatoide.
Livello 2: endpoint surrogati validati.
Esempi: pressione arteriosa sistolica e diastolica per diverse classi di antipertensivi; miglioramenti >40 metri nel test del cammino di 6 minuti nell'ipertensione arteriosa polmonare.
Livello 3: endpoint surrogati non validati, ma considerati "ragionevolmente in grado di predire il beneficio clinico".
Esempi: effetto importante e duraturo sulla carica virale nel trattamento dell'infezione da HIV; risposte complete e durature in alcuni contesti onco-ematologici; effetti significativi sulla sopravvivenza libera da progressione in alcuni tumori solidi.
Livello 4: biomarcatori non validati a un livello superiore.
Esempi: linfociti CD4 nei pazienti con infezione da HIV; PSA nella prevenzione dei sintomi del cancro della prostata.
Implicazioni per la pratica clinica
Nella pratica medica quotidiana, è essenziale:
Cercare innanzitutto POEMs o evidenze di Livello 1
In assenza di POEMs, seguire la gerarchia degli endpoint, privilegiando i livelli superiori
Interpretare con cautela gli studi basati esclusivamente su endpoint surrogati
Considerare il quadro clinico completo del paziente
Educare i pazienti sulla distinzione tra miglioramenti nei marcatori surrogati e benefici clinici effettivi
In pratica - Mentre gli endpoint surrogati offrono vantaggi in termini di efficienza nella ricerca, i POEMs forniscono evidenze direttamente rilevanti per i pazienti.
L'utilizzo dei POEMs permette di migliorare la qualità delle cure, focalizzandosi su outcome importanti per i pazienti come mortalità, sintomi e qualità della vita.
La gerarchia degli endpoint offre una guida quando i POEMs non sono disponibili.
L'obiettivo primario rimane quello di fornire cure basate su evidenze solide, considerando sempre che dietro ogni dato numerico e ogni marcatore biochimico vi è un paziente con una storia clinica unica e necessità specifiche.
Essere consapevoli dei limiti degli endpoint surrogati e porre attenzione ai POEMs ci può fornire uno strumento in più per valutare criticamente i risultati degli studi clinici e delle terapie che ci vengono proposte, nell’interesse di una pratica medica basata sulle evidenze e sui bisogni dei nostri pazienti.
Infine, utilizzando i POEMs come criterio di selezione, si semplifica l'aggiornamento continuo: ci permettono di focalizzarci sulle ricerche più rilevanti tra le centinaia di migliaia di articoli pubblicati annualmente.
Surrogate end points of quality of life assessment: have we really found what we are looking for?
Health and Quality of Life Outcomes 2003;1(1):71.
Surrogate endpoints in EBM: What are the benefits and dangers?
Students 4 Best Evidence. 2014
Surrogate endpoints: pitfalls of easier questions
Students 4 Best Evidence. 2016
POEMs - Patient Oriented Evidence that Matters
Recenti progressi in medicina - Il Pensiero Scientifico Editore
US Food and Drug Administration Recommendations on the Use of Surrogate Measures as End Points in New Anti-infective Drug Approvals.
JAMA Intern Med. 2020;180(1):131.
Becoming an information master: using POEMs to change practice with confidence.
J Fam Pract. gennaio 2000;49(1):63–7.
Mortality following ventricular arrhythmia suppression by encainide, flecainide, and moricizine after myocardial infarction.
JAMA. 1993;270(20):2451–5.