🔎APPROFONDIMENTO: Macrolidi e tetracicline
Sono antibiotici che inibiscono la sintesi proteica nei batteri sensibili. Da alcuni anni vengono studiati anche gli effetti antinfiammatori e l'uso in patologie non infettive. [Lettura 9 min]
I principali macrolidi disponibili in Italia sono: azitromicina, claritromicina, eritromicina, josamicina, roxitromicina e spiramicina.
Il gruppo dei macrolidi è più o meno omogeneo per quanto riguarda lo spettro antibatterico e la maggior parte delle indicazioni: sono un'alternativa agli antibiotici beta-lattamici in caso di allergia documentata.
Tra i macrolidi la spiramicina ha il profilo di interazioni più favorevole, mentre l'azitromicina richiede un minor numero di dosi grazie alla sua lunga durata d'azione.
In gravidanza scelte possibili sono spiramicina (non valutata in studi controllati, ma utilizzata da molti anni) e azitromicina (nessun effetto teratogeno dimostrato sugli animali).
Le tetracicline orali disponibili in Italia sono: doxiciclina, limeciclina e minociclina.
La minociclina è più soggetta a effetti avversi gravi: è di seconda scelta e dovrebbe essere riservata a casi documentati di resistenza ad altre tetracicline.
La doxiciclina, disponibile (non in Italia) anche per via endovenosa quando non è possibile utilizzare la via orale, è un antibiotico di riferimento in alcune forme gravi di antrace.
A causa dell'effetto di colorazione dello smalto dei denti, le tetracicline sono controindicate in gravidanza, in particolare a partire dal 2° trimestre.
MECCANISMO D'AZIONE
I macrolidi sono antibiotici batteriostatici che inibiscono la sintesi proteica legandosi reversibilmente alle subunità ribosomiali 50S dei microrganismi sensibili.
Non inibiscono la formazione del legame peptidico di per sé, ma piuttosto la fase di traslocazione in cui una molecola di tRNA peptidico appena sintetizzata si sposta dal sito accettore sul ribosoma al sito donatore di peptidile. I batteri gram-positivi accumulano circa 100 volte più eritromicina rispetto ai batteri gram-negativi.
Le tetracicline inibiscono la sintesi proteica batterica legandosi alle subunità ribosomiali 30S e impedendo l'accesso del tRNA aminoacilico al sito accettore del complesso mRNA-ribosoma.
Questi farmaci entrano nei gram-negativi per diffusione passiva attraverso canali formati da porine nella membrana cellulare esterna e per trasporto attivo attraverso la membrana citoplasmatica.
Oltre agli effetti antibatterici, macrolidi e tetracicline hanno anche proprietà antinfiammatorie non correlate alla loro funzione antibiotica.
Le tetracicline inibiscono le metalloproteinasi di matrice e la chemiotassi dei neutrofili.
I macrolidi interferiscono con le vie metaboliche dei recettori tirosin-chinasici, del fattore nucleare kappa B e della proteina attivatrice-1.
Queste azioni immunomodulanti alterano le molecole di segnalazione proinfiammatorie a valle e si ritiene che contribuiscano a ridurre l'infiammazione in alcune malattie non infettive come la broncopneumopatia cronica ostruttiva, la rosacea e l'artrite reumatoide.
METABOLISMO
L'emivita di eliminazione plasmatica della maggior parte dei macrolidi è di poche ore, eccetto l'azitromicina che ha un'emivita di circa 70 ore.
Claritromicina ed eritromicina sono metabolizzate dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450.
L'azitromicina ha proprietà farmacocinetiche uniche, con ampia distribuzione tissutale ed elevate concentrazioni intracellulari, con concentrazioni molto più elevate nei tessuti o nelle secrezioni rispetto alle concentrazioni sieriche.
L'azitromicina subisce un certo metabolismo epatico a metaboliti inattivi, ma l'escrezione biliare è la principale via di eliminazione.
L'eritromicina inibisce gli isoenzimi CYP3A4/5 e CYP1A2 e, come la maggior parte degli altri macrolidi, inibisce anche i trasportatori di anioni organici (OATP).
L'azitromicina sembra avere un effetto di inibizione enzimatica più debole, mentre la spiramicina non è un inibitore enzimatico. I macrolidi (tranne la spiramicina) inibiscono anche la glicoproteina P.
Le tetracicline sono eliminate per via renale.
L'insufficienza renale causa un accumulo di tetracicline immodificate, meno marcato per doxiciclina e minociclina.
La minociclina viene metabolizzata ed eliminata dai reni principalmente sotto forma di metaboliti inattivi e per circa il 10% in forma immodificata.
La doxiciclina è metabolizzata dall'isoenzima CYP3A4 e la sua efficacia è ridotta dagli induttori enzimatici.
Sono disponibili poche informazioni sul metabolismo della limeciclina e sulle sue interazioni: è un precursore metabolico della tetraciclina e viene eliminata dai reni.
EFFETTI AVVERSI
I macrolidi hanno effetti avversi comuni, che variano di gravità a seconda della sostanza.
I principali sono:
diarrea, frequente, da alterazione della flora intestinale;
colite pseudomembranosa da Clostridioides difficile;
candidosi muco-cutanea, soprattutto orofaringea e vulvovaginale, e candidosi sistemica;
aumento degli effetti anticoagulanti del warfarin;
disturbi digestivi dose-dipendenti legati a un aumento della motilità gastrointestinale: nausea, vomito, gastralgia, diarrea, riduzione dell'appetito, disturbi del gusto e dell'olfatto, colorazione della lingua;
ototossicità reversibile e dose-dipendente, vertigini vestibolari;
prolungamento dell'intervallo QT e aritmie per effetto sui canali del potassio, soprattutto a dosi elevate per via endovenosa.
I principali effetti avversi delle tetracicline sono:
disturbi digestivi: nausea, vomito;
ulcere esofagee, glossite, stomatite, disfagia;
fotosensibilità;
ipertensione endocranica;
colorazione dei denti o ipoplasia dello smalto in bambini sotto gli 8 anni e nei feti esposti a partire dal 2° trimestre di gravidanza.
INTERAZIONI
I macrolidi, ad eccezione della spiramicina, sono inibitori degli isoenzimi CYP3A4/5 e pertanto riducono l'eliminazione di molti farmaci.
Claritromicina e azitromicina (in misura minore) sono controindicate in associazione a tutti gli inibitori forti del CYP3A4/5, per esempio antimicotici azolici, colchicina, simvastatina, silodosina, lovastatina, ecc.
La claritromicina interazioni maggiori con fentanyl, warfarin, tacrolimus, nifedipina, verapamil, diltiazem, amlodipina, donepezil, setralina, fluorochinolonici, ecc.
Prima della prescrizione di claritromicina o azitromicina a soggetti anziani o politrattati, è sempre consigliabile verificare le possibili interazioni.
Dato il minor rischio di interazioni della spiramicina (Rovamicina°), questa è una scelta più razionale se deve essere assunta con altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4/5.
Interazioni importanti delle tetracicline sono:
antibiotici beta-lattamici: l'associazione è sconsigliata per la riduzione dell'effetto antibatterico dei beta-lattamici.
metotrexate: aumento dell'esposizione al MTX
contraccettivi orali: riduzione dell'effetto contraccettivo
retinoidi: aumento del rischio di ipertensione endocranica benigna
Le tetracicline sono fotosensibilizzanti: l'associazione di una tetraciclina con un altro farmaco fotosensibilizzante aumenta il rischio. Ciò vale soprattutto per doxiciclina, fluorochinolonici, amiodarone e idroclorotiazide.
PROFILO DI SICUREZZA
Una recente metanalisi statunitense ha valutato la sicurezza dell’uso a lungo termine di macrolidi e tetracicline.
I decessi segnalati in tutti gli studi sono stati considerati non correlati ai farmaci in studio.
I disturbi gastrointestinali rimangono l'effetto avverso più comune per tutti i farmaci, anche a lungo termine.
Sono effetti probabilmente causati dall'irritazione locale della mucosa gastrica, dose-dipendenti per macrolidi e doxiciclina, ma non per la minociclina.
Tra i macrolidi, gli effetti gastrointestinali dell'eritromicina sono risultati maggiormente correlati alla dose, anche nell’uso a breve termine.
L'assunzione di formulazioni a basso dosaggio con fibre alimentari e probiotici può contribuire a ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali.
La doxiciclina può causare un'esofagite per lesione diretta della mucosa, che si verifica di solito nelle prime ore o pochi giorni dopo l'assunzione del farmaco. Per questo motivo va consigliato di assumerla con molta acqua ed evitando di coricarsi subito dopo. La maggior parte dei casi guarisce dopo pochi giorni dalla sospensione.
Il rischio di effetti avversi dermatologici è risultato significativamente più elevato per doxiciclina e minociclina.
La fototossicità di queste due tetracicline è dose-dipendente e di solito si risolve entro 10-14 giorni dalla sospensione della doxiciclina e fino a 6 mesi dalla sospensione della minociclina.
L'iperpigmentazione cutanea è correlata alla dose e al tempo di utilizzo e può manifestarsi da 3 mesi a 5 anni dopo l'inizio della terapia con minociclina. Una dose di minociclina >100 mg/d aumenta il rischio di iperpigmentazione.
I pattern di iperpigmentazione indotta dalla minociclina sono stati classificati in tipo I, pigmentazione blu-nerastra in aree con infiammazioni e/o cicatrici pregresse; tipo II, pigmentazione blu-grigiastra su aree precedentemente sane (tipicamente la parte inferiore delle gambe, sclere); e tipo III, colorazione marrone diffusa in aree esposte al sole.
L'iperpigmentazione è segnalata anche nella scheda tecnica della doxiciclina, ma è più rara e non dose-dipendente.
La minociclina è stata associata a problematiche allergiche più gravi rispetto ad altre tetracicline, come la reazioni di ipersensibilità (HSR), sindromi simil-malattia da siero (SSLR) e lupus indotto da farmaci.
Se è indispensabile utilizzare la minociclina è necessario un attento monitoraggio degli effetti avversi.
L'ototossicità è uno degli effetti avversi comuni dell'azitromicina. In generale, la perdita clinica dell'udito è dose-dipendente ed è reversibile con la riduzione del dosaggio o la sospensione del farmaco. Raramente l'ipoacusia è irreversibile, ma spesso il recupero non è completo.
L'ototossicità potrebbe essere sottovalutata, poiché la maggior parte degli studi si basava sulla riduzione clinica dell'udito piuttosto che su una valutazione basata sull'audiometria.
Una strategia per l'utilizzo a lungo termine di tetracicline e macrolidi può essere quella di iniziare la terapia a basse dosi e aumentandole gradualmente.
Se si usa l'azitromicina a lungo termine, va utilizzato uno schema di somministrazione intermittente con audiometrie basale e periodiche.
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics McGraw Hill, 14a edizione, 2023; pp. 1180-1185
Long-Term Safety Profiles of Macrolides and Tetracyclines: A Systematic Review and Meta-Analysis.
J Clin Pharmacol. 2023 Sep 26.
Minocycline-Induced Hyperpigmentation.
JAMA Dermatol. 2021 Aug 1;157(8):992
Gilberto Lacchia - Pubblicato 04/11/2023 - Aggiornato 04/11/2023